【佳學(xué)基因檢測(cè)】PI4KA相關(guān)疾病基因檢測(cè)
概括
臨床特征
PI4KA相關(guān)疾病是一種臨床多變疾病，其主要特征是神經(jīng)功能障礙（肢體痙攣、發(fā)育遲緩、智力障礙、癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫）、胃腸道表現(xiàn)（多發(fā)性腸閉鎖、炎癥性腸?。┖吐?lián)合免疫缺陷（白細(xì)胞減少癥、多發(fā)性免疫球蛋白缺陷）。發(fā)病年齡通常是產(chǎn)前或兒童早期；個(gè)人可以呈現(xiàn)這些特征的任意組合。罕見(jiàn)的個(gè)體出現(xiàn)遲發(fā)性遺傳性痙攣性截癱。腦部 MRI 發(fā)現(xiàn)可能包括髓鞘化性腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、小腦發(fā)育不全/萎縮、胼胝體薄或發(fā)育不良和/或外側(cè)裂多小腦回。
診斷/測(cè)試
PI4KA相關(guān)疾病的診斷建立在先證者具有特征性特征和通過(guò)分子遺傳學(xué)檢測(cè)鑒定的雙等位基因 PI4KA致病變異體中。
管理
治療：多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的個(gè)性化護(hù)理；肢體痙攣和運(yùn)動(dòng)問(wèn)題所需的物理治療、職業(yè)治療、助行器和醫(yī)療管理；語(yǔ)言障礙和/或吞咽困難的語(yǔ)言治療；根據(jù)需要提供交流輔助工具；對(duì)智力殘疾的教育支持；癲癇發(fā)作所需的抗癲癇藥物；根據(jù)喂養(yǎng)問(wèn)題進(jìn)行胃造口術(shù)；每個(gè)外科醫(yī)生和胃腸病學(xué)家治療多發(fā)性腸閉鎖和炎癥性腸病；每個(gè)免疫學(xué)家的免疫缺陷治療；聽(tīng)力和視力問(wèn)題的標(biāo)準(zhǔn)治療。
監(jiān)測(cè)：每年或根據(jù)需要進(jìn)行神經(jīng)、發(fā)育和胃腸道評(píng)估；每年考慮全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和炎癥標(biāo)志物或根據(jù)癥狀學(xué)指示；根據(jù)需要進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢查；監(jiān)測(cè)感染易感性的增加；整個(gè)童年時(shí)期的年度聽(tīng)力學(xué)和眼科評(píng)估。
遺傳咨詢
PI4KA相關(guān)疾病以常染色體隱性方式遺傳。如果已知父母雙方都是PI4KA致病性變異的雜合子，則受影響個(gè)體的每個(gè)同胞在受孕時(shí)有 25% 的機(jī)會(huì)受到影響，有 50% 的機(jī)會(huì)成為無(wú)癥狀攜帶者，并且有 25% 的機(jī)會(huì)不遺傳任何一個(gè)家族性致病變異。一旦在受影響的家庭成員中鑒定出PI4KA致病變異，就可以對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)的親屬進(jìn)行攜帶者檢測(cè)以及產(chǎn)前和植入前基因檢測(cè)。
基因?qū)彶榉秶?/span>
診斷
建議性發(fā)現(xiàn)
PI4KA相關(guān)疾病是一種臨床多變的疾病，其特征是神經(jīng)功能障礙、胃腸道表現(xiàn)（腸閉鎖、炎癥性腸?。┖兔庖呷毕?。具有以下臨床、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)特征的個(gè)體應(yīng)懷疑PI4KA相關(guān)疾病。
臨床表現(xiàn)
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神經(jīng)病學(xué)
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外周痙攣，通常在下肢比上肢更明顯
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軀干張力減退
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全球發(fā)育遲緩
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智力障礙（輕度至重度）
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癲癇發(fā)作
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共濟(jì)失調(diào)
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眼球震顫
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意向性震顫
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運(yùn)動(dòng)障礙
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肌張力障礙
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關(guān)節(jié)彎曲/攣縮
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脊柱后凸或脊柱側(cè)彎
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胃腸道
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多發(fā)性腸閉鎖
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極早發(fā)或難治性炎癥性腸病
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非特異性胃腸道癥狀（嘔吐、腹瀉、便秘、胃食管反流病）
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聯(lián)合免疫缺陷。反復(fù)性中耳炎；上呼吸道和下呼吸道感染
實(shí)驗(yàn)室特點(diǎn)
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糞便鈣衛(wèi)蛋白升高
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缺鐵性貧血
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C反應(yīng)蛋白增加
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低丙種球蛋白血癥：可變的免疫球蛋白缺陷
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白細(xì)胞減少癥：細(xì)胞缺陷，從嚴(yán)重的 T 細(xì)胞淋巴細(xì)胞減少（影響 CD8+ T 細(xì)胞多于 CD4+ T 細(xì)胞）、中度 B 和 NK 細(xì)胞淋巴細(xì)胞減少到正常的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)
成像功能
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腦部核磁共振。以異常白質(zhì)信號(hào)（彌漫性 T 2加權(quán)白質(zhì)信號(hào)升高，通常涉及整個(gè)幕上白質(zhì)）為特征的低髓鞘質(zhì)白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，通常與胼胝體薄、小腦發(fā)育不全或萎縮、進(jìn)行性幕上萎縮、腦干萎縮（腦橋和延髓），和/或多小腦回
注意：迄今為止，僅在具有PI4KA基因突變 p.Asp1854Asn 的個(gè)體中報(bào)道了 Perisylvian 多 小腦回。 -
胃腸成像。小腸和/或結(jié)腸的腸閉鎖可能很廣泛，影響從幽門(mén)到肛門(mén)的胃腸道。
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胃腸內(nèi)鏡和組織病理學(xué)特征。注意到多個(gè)異常，包括多個(gè)不同的小管腔，內(nèi)襯粘膜和周?chē)募诱衬ぃ芮粩U(kuò)張和變窄，有粘膜萎縮區(qū)域和急性中性粒細(xì)胞粘膜炎癥病灶。炎癥性腸病患者的內(nèi)鏡和組織學(xué)檢查結(jié)果包括淋巴黏膜浸潤(rùn)；上皮損傷、回腸/一般結(jié)腸炎癥；克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎或未特指的炎癥性腸病的組織學(xué)特征。
家族史符合常染色體隱性遺傳（例如，受影響的同胞和/或父母血緣關(guān)系）。沒(méi)有已知的家族史并不排除診斷。
建立診斷
PI4KA相關(guān)疾病的診斷建立在先證者具有提示性臨床特征、腦 MRI 特征和/或腸道組織學(xué)，以及通過(guò)分子遺傳學(xué)檢測(cè)鑒定的PI4KA 雙等位基因致?。ɑ蚩赡苤虏。┳儺悾ㄒ?jiàn)表 1）。
注意：(1) 根據(jù) ACMG 變異解釋指南，術(shù)語(yǔ)“致病變異”和“可能的致病變異”在臨床環(huán)境中是同義詞，這意味著兩者都被認(rèn)為是診斷性的，都可以用于臨床決策。本節(jié)中提及的“致病性變異”應(yīng)理解為包括任何可能的致病性變異。(2) 鑒定意義不確定的雙等位基因 PI4KA基因突變（或鑒定一種已知的PI4KA致病性基因突變和一種意義不確定的PI4KA基因突變）不能確定或排除該疾病的診斷。(3) PI4KA的遺傳分析 由于兩個(gè)未處理的假基因部分拷貝PI4KAP1和PI4KAP2的存在而變得復(fù)雜，每個(gè)拷貝都位于距 PI4KA <1 Mb 的位置。
分子遺傳學(xué)檢測(cè)方法可以包括基因靶向檢測(cè)（單基因檢測(cè)或多基因檢測(cè)）和綜合 基因組檢測(cè)（外顯子組測(cè)序、基因組測(cè)序）的組合，具體取決于表型。
基因靶向檢測(cè)要求臨床醫(yī)生確定可能涉及哪些基因，而基因組檢測(cè)則不然。具有提示性發(fā)現(xiàn)中描述的獨(dú)特發(fā)現(xiàn)的個(gè)體很可能使用基因靶向檢測(cè)進(jìn)行診斷（參見(jiàn)選項(xiàng) 1），而具有與許多其他神經(jīng)發(fā)育障礙無(wú)法區(qū)分的表型的個(gè)體更有可能使用基因組檢測(cè)進(jìn)行診斷（參見(jiàn)選項(xiàng) 2） .
選項(xiàng)1
當(dāng)表型發(fā)現(xiàn)提示PI4KA相關(guān)疾病的診斷時(shí)，分子遺傳學(xué)檢測(cè)方法可以包括單基因檢測(cè)或使用多基因組。
-
單基因檢測(cè)。首先進(jìn)行PI4KA的序列分析 以檢測(cè)小的基因內(nèi)缺失/插入和 錯(cuò)義、 無(wú)義和 剪接位點(diǎn)基因突變。通常情況下，如果使用的測(cè)序方法僅檢測(cè)到一個(gè)基因突變或沒(méi)有檢測(cè)到變異，下一步是進(jìn)行基因靶向 缺失/重復(fù)分析，以檢測(cè) 外顯子和全基因缺失或重復(fù)；然而迄今為止， PI4KA沒(méi)有刪除或重復(fù)已被確定為這種疾病的原因。
注意：對(duì)于已知的 致病性基因突變 c.4867T>G (p.Tyr1623Asp)的靶向分析可以首先在阿米什血統(tǒng)的個(gè)體中進(jìn)行，這些個(gè)體出生時(shí)患有多發(fā)性腸閉鎖，有或沒(méi)有免疫缺陷。 -
一個(gè)包含 PI4KA和其他感興趣基因的多基因組（參見(jiàn) 鑒別診斷）賊有可能識(shí)別該病癥的遺傳原因，同時(shí)限制對(duì) 無(wú)法解釋潛在 表型的基因中具有不確定意義的變異和致病變異的識(shí)別。注：（1）panel中包含的基因以及 每個(gè) 基因所用檢測(cè)的診斷敏感性因?qū)嶒?yàn)室而異，并且可能會(huì)隨著時(shí)間而改變。(2) 一些多基因組合可能包含與本 GeneReview中討論的疾病無(wú)關(guān)的基因。(3) 在一些實(shí)驗(yàn)室中，panel 選項(xiàng)可能包括定制的實(shí)驗(yàn)室設(shè)計(jì)的panel和/或定制的以表型為中心的 外顯子組分析，其中包括臨床醫(yī)生指定的基因。(4) panel 中使用的方法可能包括 序列分析、 缺失/重復(fù)分析和/或其他非基于測(cè)序的測(cè)試。
有關(guān)多基因面板的介紹，請(qǐng)單擊 此處?？梢栽?此處找到有關(guān)訂購(gòu)基因檢測(cè)的臨床醫(yī)生的更多詳細(xì)信息。
選項(xiàng) 2
全面的 基因組測(cè)試不需要臨床醫(yī)生確定可能涉及哪個(gè)基因。外顯子組測(cè)序是賊常用的；基因組測(cè)序也是可能的。
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表格1用于PI4KA 相關(guān)疾病的分子遺傳學(xué)檢測(cè)
1.
參見(jiàn)表A.染色體 位點(diǎn)和蛋白質(zhì)的基因和數(shù)據(jù)庫(kù)。
2.
有關(guān)在該基因中檢測(cè)到的變異的信息，請(qǐng)參閱分子遺傳學(xué)。
3.
序列分析檢測(cè)良性、可能良性、意義不確定、可能致病或致病的變異。變異可能包括小的基因內(nèi)缺失/插入和錯(cuò)義、無(wú)義和剪接位點(diǎn)變異；通常，不會(huì)檢測(cè)到外顯子或全基因缺失/重復(fù)。有關(guān)序列分析結(jié)果解釋中需要考慮的問(wèn)題，請(qǐng)?jiān)诒疚纳戏降乃阉骺蛑兴阉鞑樵儭?/span>
4.
數(shù)據(jù)來(lái)源于人類(lèi)基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)的基于訂閱的專業(yè)觀點(diǎn)
5.
基因靶向缺失/重復(fù)分析檢測(cè)基因內(nèi)缺失或重復(fù)。使用的方法可以包括一系列技術(shù)，例如定量 PCR、長(zhǎng)程 PCR、多重連接依賴探針擴(kuò)增 (MLPA)，以及設(shè)計(jì)用于檢測(cè)單外顯子缺失或重復(fù)的基因靶向微陣列。
臨床特征
臨床描述
PI4KA相關(guān)疾病是一種臨床多變的疾病，其特征是神經(jīng)功能障礙、胃腸道表現(xiàn)（腸閉鎖、炎癥性腸?。┖兔庖呷毕?。發(fā)病通常是產(chǎn)前或兒童早期。已經(jīng)描述了四種重疊的臨床表型：
-
伴有或不伴有炎癥性腸病的具有錐體特征的低髓鞘質(zhì)腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良，包括下肢痙攣、發(fā)育遲緩和智力障礙。賊常見(jiàn)的介紹；神經(jīng)系統(tǒng)特征通常出現(xiàn)在嬰兒期或兒童早期。
-
嚴(yán)重的產(chǎn)前神經(jīng)系統(tǒng)疾病伴關(guān)節(jié)彎曲和腦結(jié)構(gòu)異常（例如，外側(cè)裂多小腦回、小腦發(fā)育不全）
-
出生后不久出現(xiàn)多發(fā)性腸閉鎖，伴有或不伴有免疫缺陷
-
罕見(jiàn)的后發(fā)性純遺傳性痙攣性截癱
迄今為止，已鑒定出 24 名個(gè)體患有PI4KA致病性變異 。以下對(duì)與這種情況相關(guān)的表型特征的描述基于這些報(bào)告。
表 2。
PI4KA 相關(guān)疾?。哼x擇特征的頻率
1.
在特定臨床體征變得明顯之前死亡的受影響人員不包括在該表中。
神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)
四肢痙攣。迄今為止報(bào)告的所有經(jīng)分子證實(shí)的 PI4KA相關(guān)疾病的存活超過(guò) 1 個(gè)月的個(gè)體都出現(xiàn)或出現(xiàn)肢體痙攣。除了兩個(gè)人之外，這很可能是繼發(fā)于髓鞘質(zhì)白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的所有個(gè)體。下肢肌張力亢進(jìn)和反射活躍比上肢更明顯，有 6 人在檢查時(shí)上肢張力正常。肢體痙攣通常是進(jìn)行性的，導(dǎo)致受影響的個(gè)體需要助行器才能行走（如果能夠行走）。
已經(jīng)描述了兩個(gè)具有純遺傳性痙攣性截癱表型且發(fā)病較晚（年齡分別為 2 歲和 17 歲）的個(gè)體 。
迄今為止，已有 14 人報(bào)告發(fā)育遲緩。另外一名個(gè)體的粗大運(yùn)動(dòng)技能延遲，但語(yǔ)言發(fā)育正常。在報(bào)告的 16 名在新生兒期幸存下來(lái)的人中，有 9 名在有或沒(méi)有支持的情況下實(shí)現(xiàn)了行走。五人在考試時(shí)沒(méi)有表達(dá)性語(yǔ)言（考試年齡范圍：3-13 歲），四人會(huì)說(shuō)幾個(gè)詞（年齡范圍：5-24 歲），四人語(yǔ)言發(fā)育遲緩，但能夠用多變的句子進(jìn)行交流長(zhǎng)度（年齡范圍：10-13 歲）。
智力障礙 (ID)。在新生兒期幸存的那些人中，除了一個(gè)人之外，所有的人都報(bào)告了 ID。在這 15 人中，3 人患有輕度 ID，5 人患有中度 ID，7 人患有嚴(yán)重 ID。
經(jīng)常報(bào)告癲癇發(fā)作；描述了多種癲癇發(fā)作類(lèi)型（例如，嬰兒痙攣、強(qiáng)直性癲癇發(fā)作、肌陣攣、非典型失神）。癲癇發(fā)作的嚴(yán)重程度和對(duì)治療的反應(yīng)是可變的。
其他神經(jīng)系統(tǒng)特征包括共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫、震顫、遠(yuǎn)視、肌張力障礙和吞咽困難。六名受影響的人表現(xiàn)出上肢震顫，其中三人被描述為意向性震顫。三個(gè)人出現(xiàn)了dysmetria。四人出現(xiàn)肌張力障礙，賊常影響手部。據(jù)報(bào)道有四人吞咽困難，兩人輕度，兩人需要胃造口術(shù)。
肌肉骨骼并發(fā)癥包括關(guān)節(jié)彎曲（在 3 名受?chē)?yán)重影響的個(gè)體中報(bào)告）、攣縮和脊柱后凸或脊柱側(cè)凸，在 4 名個(gè)體中報(bào)告。
胃腸道疾病
腸閉鎖是 13 名阿米什新生兒的表現(xiàn)特征（5 名具有PI4KA基因突變p.Tyr1623Asp的分子確認(rèn)）。閉鎖廣泛并影響從幽門(mén)到肛門(mén)的胃腸道。只有一個(gè)人有足夠的腸管長(zhǎng)度可以在初始手術(shù)時(shí)嘗試切除，但持續(xù)的炎癥、隨后的再狹窄和新的胃竇閉鎖阻止了腸內(nèi)喂養(yǎng)。在生命的先進(jìn)個(gè)月，所有受影響的新生兒閉鎖的嚴(yán)重程度是致命的。受影響腸道切片的組織學(xué)評(píng)估顯示腸道炎癥和過(guò)多的管腔細(xì)胞碎屑，沒(méi)有中央管腔的“索狀”腸道切片，以及具有多個(gè)相互連接的小管腔的“篩狀”腸道切片。周?chē)”诤蜕窠?jīng)節(jié)細(xì)胞正常。在受影響的胎兒中描述的死后組織學(xué)發(fā)現(xiàn)提示上皮器官發(fā)生異常。
炎癥性腸?。↖BD）。IBD表型包括 IBD 未分類(lèi)、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、可變性全結(jié)腸炎和回結(jié)腸炎癥。發(fā)病年齡從嬰兒期到青年期不等。迄今為止，已在三名患者中報(bào)告了 IBD，一名在 6 周時(shí)被診斷出患有極早發(fā)性結(jié)腸炎，一名患有嚴(yán)重的難治性潰瘍性結(jié)腸炎并在 19 歲時(shí)發(fā)病，一名患有依賴類(lèi)固醇的狹窄型克羅恩病21歲確診。另外一個(gè)人患有長(zhǎng)期缺鐵性貧血和糞便鈣衛(wèi)蛋白顯著升高，高度提示未確診的炎癥性腸病。據(jù)報(bào)道，另有 4 人患有腸功能障礙，但沒(méi)有任何額外的臨床細(xì)節(jié)。
免疫缺陷。PI4KA相關(guān)疾病的免疫表型仍有待有效闡明，但似乎是一種組合的可變免疫缺陷，包括低丙種球蛋白血癥或無(wú)丙種球蛋白血癥和/或白細(xì)胞減少癥, Verdura et al 2021]。細(xì)胞缺陷的范圍從嚴(yán)重的 T 細(xì)胞淋巴細(xì)胞減少（影響 CD8+ T 細(xì)胞多于 CD4+ T 細(xì)胞）到中度 B 和 NK 細(xì)胞淋巴細(xì)胞減少，再到正常的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。免疫球蛋白缺陷的范圍從無(wú)丙種球蛋白血癥到影響 IgG 和 IgM（IgA 和 IgE 水平正常）的組合可變免疫缺陷。僅在一名患有多發(fā)性腸閉鎖的嬰兒中進(jìn)行了全面的免疫表型分析，結(jié)果與TTC7A中所見(jiàn)的聯(lián)合免疫缺陷一致相關(guān)疾病。其他幾個(gè)受影響的個(gè)體患有低丙種球蛋白血癥，伴有或不伴有淋巴細(xì)胞減少和/或反復(fù)感染史。一名患有多發(fā)性腸閉鎖的阿米什新生兒有淋巴細(xì)胞減少癥；沒(méi)有進(jìn)行完整的免疫表型分析，孩子在表現(xiàn)出任何免疫缺陷癥狀之前就已經(jīng)死亡。
患有神經(jīng)系統(tǒng)疾病的賊嚴(yán)重受影響的活人之一被發(fā)現(xiàn)患有聯(lián)合免疫缺陷，并在 10 歲時(shí)發(fā)展為具有成人發(fā)病特征的淋巴瘤：3A 級(jí)濾泡性非霍奇金淋巴瘤，具有 bcl6易位且沒(méi)有MAP2K1 致病性變異。該個(gè)體是PI4KA基因突變p.Asp1854Asn的純合子]。
已在一名個(gè)體中描述了自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥。
其他
-
泌尿生殖系統(tǒng)異常（如腎囊腫、直腸陰道瘺、隱睪、集合系統(tǒng)重復(fù)）
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非特異性輕度 畸形特征
-
兩個(gè)人描述的聽(tīng)力損失；確認(rèn)為感音神經(jīng)
-
視力下降、視神經(jīng)萎縮、斜視和/或眼球運(yùn)動(dòng)失用
-
一名個(gè)體描述的幼年 特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（發(fā)病年齡：9 歲 8 個(gè)月）]
基因型-表型相關(guān)性
迄今為止，描述為與PI4KA相關(guān)的疾病的個(gè)體數(shù)量有限，無(wú)法確定確定的表型-基因型相關(guān)性。但是，出現(xiàn)了一些模式：
-
目前， p.Tyr1623Asp基因突變的純合性僅在阿米什血統(tǒng)的個(gè)體中被描述，并導(dǎo)致 廣泛多發(fā)性腸閉鎖的一致表型。這些家庭主要選擇姑息治療，所有受影響的新生兒在出生后的先進(jìn)個(gè)月內(nèi)死亡。僅在一名阿米什嬰兒中進(jìn)行了全面的免疫表型分析，其發(fā)現(xiàn)與聯(lián)合免疫缺陷一致，這讓人聯(lián)想到在 TTC7A相關(guān)疾病中所見(jiàn)的情況。
-
位于 PI4KA 催化 結(jié)構(gòu)域內(nèi) 的 p.Asp1854Asn基因突變?cè)谌齻€(gè)反式胎兒中被鑒定 為 無(wú)義基因突變 p.Arg796Ter。表 型包括雙側(cè)外側(cè)裂多小腦回、小腦發(fā)育不全、關(guān)節(jié)彎曲和與上皮器官發(fā)生異常一致的胃腸道組織學(xué)。兩個(gè)土耳其人 PI4KA純 合子隨后鑒定出基因突變 p.Asp1854Asn；兩者都出現(xiàn)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病和皮質(zhì)腦回異常。功能研究表明，這種基因突變將 PI4KA 的催化功能降低到幾乎無(wú)法檢測(cè)到的水平 。
患病率
迄今為止，已確定24 名患有PI4KA相關(guān)疾病的個(gè)體。
在阿米什社區(qū)，致病性基因突變 p.Tyr1623Asp的等位基因頻率為 0.0006。迄今為止，所有已確定的阿米什血統(tǒng)攜帶者都來(lái)自俄亥俄州。
遺傳相關(guān)（等位基因）疾病
除本GeneReview中討論的表型外，沒(méi)有已知表型與PI4KA中的種系致病變異相關(guān)。
鑒別診斷
PI4KA相關(guān)疾病的鑒別診斷包括兒童早期發(fā)病的低髓鞘質(zhì)腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（見(jiàn)表 3中非詳盡的髓鞘質(zhì)腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良列表）和TTC7A相關(guān)的胃腸道缺陷和免疫缺陷綜合征。
表3。
PI4KA相關(guān)疾病鑒別診斷中的感興趣基因
AR =常染色體隱性遺傳；DiffDx = 鑒別診斷；IBD = 炎癥性腸??；MOI =遺傳方式；XL = X-連鎖
管理
尚未發(fā)表PI4KA相關(guān)疾病的臨床實(shí)踐指南。
初步診斷后的評(píng)估
為了確定被診斷患有PI4KA相關(guān)疾病的個(gè)體的疾病程度和需求，建議進(jìn)行表 4中總結(jié)的評(píng)估（如果未作為導(dǎo)致診斷的評(píng)估的一部分進(jìn)行）。
表 4。
PI4KA 相關(guān)疾病患者初步診斷后的推薦評(píng)估
CBC = 全血細(xì)胞計(jì)數(shù)；CRP = C反應(yīng)蛋白；DD = 發(fā)育遲緩；IBD = 炎癥性腸?。籌D =智力障礙；MOI =遺傳方式；PT = 物理治療師
1.
醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家、認(rèn)證遺傳咨詢師、認(rèn)證高級(jí)遺傳護(hù)士
治療表現(xiàn)
建議由包括兒科醫(yī)生、神經(jīng)科醫(yī)生、腸胃科醫(yī)生、臨床遺傳學(xué)家、物理治療師、職業(yè)治療師、語(yǔ)言治療師、眼科醫(yī)生、聽(tīng)力學(xué)家和初級(jí)保健醫(yī)生在內(nèi)的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)提供個(gè)性化護(hù)理。
表 5。
PI4KA 相關(guān)疾病個(gè)體表現(xiàn)的治療
ID =智力障礙；HSCT = 造血干細(xì)胞移植；OT = 職業(yè)治療；PT = 物理治療
1.
注意：患有 TTC7A相關(guān) MIA 的個(gè)體的手術(shù)腸切除術(shù)不會(huì)阻止新閉鎖的形成。
2.
由于TTC7A和PI4KA相關(guān)腸病之間的表型和機(jī)制重疊，該信息可能適用于PI4KA相關(guān)疾病。
監(jiān)視
迄今為止，尚未制定一般監(jiān)測(cè)指南；監(jiān)測(cè)應(yīng)個(gè)體化。
表 6。
對(duì)PI4KA 相關(guān)疾病患者的推薦監(jiān)測(cè)
CBC = 全血細(xì)胞計(jì)數(shù)；CRP = C反應(yīng)蛋白；IBD = 炎癥性腸病
評(píng)估有風(fēng)險(xiǎn)的親屬
有關(guān)為遺傳咨詢目的而對(duì)高危親屬進(jìn)行檢測(cè)的相關(guān)問(wèn)題，請(qǐng)參閱遺傳咨詢。
正在研究的療法
賊近在TTC7A相關(guān)胃腸道缺陷和免疫缺陷綜合征 (OMIM 243150 )的實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物模型中對(duì)抗凋亡藥物的研究表明，來(lái)氟米特可能是這種情況下腸道炎癥和狹窄的潛在治療方法 [ Jardine et al 2020 ]。由于TTC7A和PI4KA相關(guān)腸病之間的表型和機(jī)制重疊，這種治療可能適用于PI4KA相關(guān)疾病。然而，迄今為止，尚無(wú)數(shù)據(jù)支持來(lái)氟米特治療PI4KA相關(guān)腸病的功效。
在美國(guó)和歐洲的臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心搜索ClinicalTrials.gov ，以獲取有關(guān)各種疾病和病癥的臨床研究信息。注意：可能沒(méi)有針對(duì)這種疾病的臨床試驗(yàn)。
遺傳咨詢
遺傳咨詢是向個(gè)人和家庭提供有關(guān)遺傳疾病的性質(zhì)、遺傳方式和影響的信息，以幫助他們做出明智的醫(yī)療和個(gè)人決定的過(guò)程。以下部分涉及遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以及使用家族史和基因檢測(cè)來(lái)闡明家庭成員的遺傳狀況；它并非旨在解決可能出現(xiàn)的所有個(gè)人、文化或道德問(wèn)題，或替代與遺傳學(xué)專業(yè)人士的咨詢。—ED。
遺傳方式
PI4KA相關(guān)疾病以常染色體隱性方式遺傳。
對(duì)家庭成員的風(fēng)險(xiǎn)
先證者的父母
-
受影響個(gè)體的父母被認(rèn)為是 PI4KA 致病性變異的雜合子。
-
建議先證者 的父母進(jìn)行分子遺傳學(xué)檢測(cè)， 以確認(rèn)父母雙方都是 PI4KA致病性變異的雜合子， 并允許進(jìn)行高效的 反復(fù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。如果僅在一個(gè)父母中檢測(cè)到致病變異，并且父母身份測(cè)試已確認(rèn)生物學(xué)父子關(guān)系，則應(yīng)考慮以下可能性：
-
在先證者中鑒定出的致病變異之一是 先證者的 新生事件或 馬賽克父母的合子后新生事件。
-
具有 致病性變異 的親本 染色體的單親同源性導(dǎo)致 先證者的致病性變異純合。
-
-
雜合子（攜帶者）是無(wú)癥狀的，沒(méi)有患上這種疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
先證者的同胞
-
如果已知父母雙方都是 PI4KA致病性變異的雜合子， 則受影響個(gè)體的每個(gè)同胞在受孕時(shí)有 25% 的機(jī)會(huì)受到影響，有 50% 的機(jī)會(huì)成為無(wú)癥狀 攜帶者，并且有 25% 的機(jī)會(huì)不遺傳任何一個(gè)家族 性致病變異。
-
雜合子（攜帶者）是無(wú)癥狀的，沒(méi)有患上這種疾病的風(fēng)險(xiǎn)。
先證者的后代。除非受影響個(gè)體的生殖伴侶也患有PI4KA相關(guān)疾病或者是攜帶者，否則后代將是PI4KA致病性變異的專性雜合子（攜帶者） 。（注：在阿米什社區(qū)中，致病性基因突變p.Tyr1623Asp的等位基因頻率為 0.0006。）
其他家庭成員。先證者父母的每個(gè)同胞都有50% 的風(fēng)險(xiǎn)成為PI4KA致病性變異的攜帶者。
載波檢測(cè)
對(duì)有風(fēng)險(xiǎn)的親屬進(jìn)行攜帶者檢測(cè)需要事先確定家族中的PI4KA致病變異。
相關(guān)遺傳咨詢問(wèn)題
家庭計(jì)劃
-
確定遺傳風(fēng)險(xiǎn)和討論產(chǎn)前/ 植入前基因檢測(cè)可用性的賊佳時(shí)間是在懷孕前。
-
向攜帶者或有攜帶者風(fēng)險(xiǎn)的年輕人 提供 遺傳咨詢（包括討論對(duì)后代的潛在風(fēng)險(xiǎn)和生殖選擇）是適當(dāng)?shù)摹?/span>
產(chǎn)前檢測(cè)和胚胎植入前基因檢測(cè)
一旦在受影響的家庭成員中鑒定出PI4KA致病變異，就可以進(jìn)行產(chǎn)前和植入前基因檢測(cè)。
對(duì)于產(chǎn)前檢查的使用，醫(yī)療專業(yè)人員和家庭內(nèi)部可能存在觀點(diǎn)差異。雖然大多數(shù)中心將使用產(chǎn)前檢測(cè)視為個(gè)人決定，但討論這些問(wèn)題可能會(huì)有所幫助。
資源
人體基因序列變化與人體疾病表征 工作人員選擇了以下特定疾病和/或傘式支持組織和/或登記處，以造?；加羞@種疾病的個(gè)人及其家人。人體基因序列變化與人體疾病表征 不對(duì)其他組織提供的信息負(fù)責(zé)。有關(guān)選擇標(biāo)準(zhǔn)的信息，請(qǐng)?jiān)诒疚纳戏降乃阉骺蛑兴阉鞑樵儭?/span>
-
美國(guó)智力和發(fā)育障礙協(xié)會(huì) (AAIDD)
電話： 202-387-1968
傳真： 202-387-2193
www.aaidd.org -
醫(yī)療之家門(mén)戶
白細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)不良 -
醫(yī)學(xué)在線加
智力殘疾 -
國(guó)家神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究所 (NINDS)
電話： 800-352-9424
遺傳性痙攣性截癱信息頁(yè)面
分子遺傳學(xué)
分子遺傳學(xué)和 OMIM 表中的信息可能與 GeneReview 中其他地方的信息不同：表中可能包含更新的信息。—教育署。
表 A。
PI4KA 相關(guān)疾病：基因和數(shù)據(jù)庫(kù)
數(shù)據(jù)來(lái)自以下標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)：來(lái)自HGNC的基因；來(lái)自OMIM的染色體基因座；來(lái)自UniProt的蛋白質(zhì)。有關(guān)提供鏈接的數(shù)據(jù)庫(kù)（Locus Specific、HGMD、ClinVar）的描述，請(qǐng)?jiān)诒疚纳戏降乃阉骺蛑兴阉鞑樵儭?/span>
表 B。
PI4KA 相關(guān)疾病的 OMIM 條目（在 OMIM 中查看全部）
分子發(fā)病機(jī)制
PI4KA編碼激酶蛋白磷脂酰肌醇 4-激酶 α (PI4KIIIα)，它普遍表達(dá)并且對(duì)于下游磷脂酰肌醇的產(chǎn)生是必不可少的。磷脂酰肌醇（特別是 4-磷酸磷脂酰肌醇、4,5-二磷酸磷脂酰肌醇和 3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇）在質(zhì)膜和其他細(xì)胞器中發(fā)揮基本的信號(hào)傳導(dǎo)作用，并在維持細(xì)胞膜完整性方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。
PI4KIIIα 的功能取決于功能性 C 端催化結(jié)構(gòu)域以及與 TTC7A 或 TTC7B 和 FAM126A 形成異源三聚體復(fù)合物以維持 PI4KIIIα 穩(wěn)定性的能力。然后復(fù)合物通過(guò)另一種蛋白質(zhì) EFR3 定位到細(xì)胞膜上。
TTC7A 和 TTC7B 復(fù)合物的分布因組織類(lèi)型而異。含 TTC7A 的復(fù)合物在胃腸道組織中更為普遍，而含 TTC7B 的復(fù)合物在神經(jīng)組織中更為普遍。由于 PI4KIIIα 與 TTC7A 或 TTC7B 之間結(jié)合位點(diǎn)的差異，PI4KA基因突變可能會(huì)以不同方式影響這兩種復(fù)合物，從而影響相應(yīng)的組織，從而導(dǎo)致主要是胃腸道或神經(jīng)系統(tǒng)表型。
與阿米什社區(qū)的致病性基因突變相關(guān)的神經(jīng)學(xué)表型可以通過(guò)其對(duì) PI4KIIIα 與 TTC7A 形成復(fù)合物的能力和接近正常的催化活性的影響來(lái)解釋 。
發(fā)病機(jī)制。 PI4KA致病變異可能通過(guò)以下機(jī)制之一引起疾?。?/span>
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無(wú)義介導(dǎo)的 mRNA衰變和功能蛋白的丟失
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由于影響催化結(jié)構(gòu)域 的基因突變導(dǎo)致 PI4KIIIα 催化活性喪失
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由于無(wú)法與 TTC7A 或 TTC7B 和 FAM126A 形成復(fù)合物而導(dǎo)致蛋白質(zhì)穩(wěn)定性喪失
