【佳學(xué)基因檢測(cè)】如何根據(jù)癲癇或者是癇病的基因檢測(cè)結(jié)果匹配治療藥物？

人為什么會(huì)發(fā)生癲癇，基因解碼找到根源

癲癇發(fā)作是一個(gè)長期的過程，它改變了大腦網(wǎng)絡(luò)的功能，增加了對(duì)癲癇的敏感性，從而提高了自發(fā)或再發(fā)癲癇的可能性。傳統(tǒng)上認(rèn)為，在癲癇發(fā)作之前會(huì)有一個(gè)“潛伏期”，在這段時(shí)間可能會(huì)發(fā)生病理性損傷，但這個(gè)概念對(duì)由基因缺陷引起的癲癇并不適用。這種類型的癲癇通常與基因變異直接相關(guān)，影響了大腦的發(fā)育和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的動(dòng)態(tài)。但無論原因如何，癲癇被定義為反反復(fù)生的腦部突發(fā)電活動(dòng)，可分為全身性、局部性和混合型，這些分類主要基于癲癇發(fā)作的主要類型，例如全身性或局部性。

癲癇發(fā)作可以看作是大腦興奮和抑制之間正常平衡被扭曲的結(jié)果。這可能由多種因素引起，涉及從細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)到廣泛神經(jīng)元回路的各個(gè)層面。遺傳因素，如特定基因的變異，可以影響大腦功能的各個(gè)方面，包括離子通道、受體功能和突觸連接。腦部損傷，如中風(fēng)或外傷，主要與神經(jīng)回路功能的改變有關(guān)。單個(gè)神經(jīng)元的放電不一定會(huì)導(dǎo)致癲癇發(fā)作，需要神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)的同步。谷氨酸能夠促進(jìn)這種同步，在動(dòng)物模型中，應(yīng)用促發(fā)癲癇的藥物會(huì)導(dǎo)致放電間期，這種放電與膜電位的突然變化有關(guān)。間隙連接是神經(jīng)元同步的另一個(gè)可能因素，它允許電流從一個(gè)神經(jīng)元傳播到另一個(gè)神經(jīng)元，這可能促進(jìn)高頻振蕩，從而引發(fā)癲癇發(fā)作。除了神經(jīng)元之間的間隙連接，膠質(zhì)細(xì)胞之間的連接也可能是癲癇發(fā)作的機(jī)制之一。一些研究表明，受損的星形膠質(zhì)細(xì)胞可能影響鉀的清除，從而降低癲癇發(fā)作的閾值。另一種增強(qiáng)同步的機(jī)制涉及受損的抑制，其中 GABA 能神經(jīng)元在阻止癲癇發(fā)作中發(fā)揮重要作用。

一些特定的癲癇發(fā)作和腦電圖模式強(qiáng)調(diào)了丘腦和腦干結(jié)構(gòu)在癲癇發(fā)作中的作用。丘腦是大腦皮層感覺信息傳遞的關(guān)鍵中繼站，其活動(dòng)受基底神經(jīng)節(jié)的控制。感覺中繼丘腦神經(jīng)元與皮層之間有谷氨酸能連接，同時(shí)也與丘腦網(wǎng)狀核的 GABA 能神經(jīng)元相連。這些神經(jīng)元的活動(dòng)與癲癇發(fā)作密切相關(guān)，可能導(dǎo)致放電和抑制之間的失衡，從而引發(fā)癲癇發(fā)作。

非典型失神發(fā)作(AAS)發(fā)作速度較慢(人類低于2.5Hz,嚙齒類動(dòng)物通常為3-6Hz),可能具有非典型形態(tài),并且不一定會(huì)導(dǎo)致意識(shí)喪失。AAS利用皮質(zhì)丘腦網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生,盡管可能有來自邊緣結(jié)構(gòu)的額外輸入導(dǎo)致皮質(zhì)興奮增強(qiáng)。某些形式的非典型失神發(fā)作也可能由孤立的皮層或丘腦產(chǎn)生。這些癲癇發(fā)作利用現(xiàn)有的電路和網(wǎng)絡(luò)發(fā)生,允許出現(xiàn)過渡狀態(tài),在此期間,當(dāng)皮層神經(jīng)元對(duì)來自丘腦的興奮性輸入過度反應(yīng)時(shí),失神發(fā)作可能由生理節(jié)律(如睡眠紡錘波)引發(fā)。

盡管我們對(duì)全身性癲癇發(fā)作的發(fā)生和基礎(chǔ)機(jī)制的理解主要來自實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?但對(duì)局灶性癲癇的研究利用了癲癇患者神經(jīng)外科手術(shù)中的顱內(nèi)記錄。這些研究有助于形成現(xiàn)在被廣泛接受的觀點(diǎn):局灶性癲癇的臨床癲癇發(fā)作起源于"癲癇發(fā)作起始區(qū)"(SOZ),而癲癇發(fā)作活動(dòng)產(chǎn)生于"致癲區(qū)"(EZ),即導(dǎo)致癲癇發(fā)作的皮質(zhì)區(qū)域,與臨床表現(xiàn)無關(guān)。在癲癇患者的大腦中還可識(shí)別出其他特定皮質(zhì)區(qū)域,如"刺激區(qū)"(IZ,產(chǎn)生發(fā)作間期尖峰的皮質(zhì)區(qū)域)、"致癲癇病變"(EL,可能對(duì)應(yīng)于局灶性致癲癇病變或皮質(zhì)發(fā)育不良)、過度興奮的相鄰皮質(zhì),以及"功能缺陷區(qū)"(FDZ,發(fā)作間期皮質(zhì)功能異常的區(qū)域)。

EZ的范圍可能大于或小于SOZ。如果EZ小于SOZ,即使部分切除或斷開也可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作消失,因?yàn)槭Ｓ嗟腟OZ無法獨(dú)立產(chǎn)生進(jìn)一步發(fā)作。相反,如果EZ大于SOZ,則有效切除SOZ無法確保癲癇發(fā)作消失,因?yàn)橥籈Z內(nèi)可能共存有多個(gè)具有不同閾值的SOZ。事實(shí)上,在這種情況下,切除先進(jìn)個(gè)SOZ后,另一個(gè)具有更高閾值的SOZ可能在臨床上變得顯著。

然而,情況可能更加復(fù)雜。盡管癲癇發(fā)作往往具有優(yōu)先擴(kuò)散路徑,但任何給定皮質(zhì)點(diǎn)都可通過皮質(zhì)-皮質(zhì)和皮質(zhì)下連接向各個(gè)方向擴(kuò)散。因此,僅斷開特定網(wǎng)絡(luò)無法高效癲癇活動(dòng)不會(huì)通過其他途徑蔓延,導(dǎo)致臨床癥狀改變但不消失。只有有效切斷或移除所有潛在的SOZ才能確保癲癇發(fā)作不再發(fā)生。

在一些嚴(yán)重的癲癇性腦病中，我們觀察到一些特殊類型的癲癇發(fā)作，這些發(fā)作幾乎只出現(xiàn)在這種類型的癲癇中，并且不符合全身性或局灶性癲癇的類型。癲癇痙攣和強(qiáng)直性癲癇發(fā)作是兒童綜合癲癇綜合癥（ISS）和Lennox-Gastaut綜合癥（LGS）中一些典型的癲癇發(fā)作，被認(rèn)為是雙側(cè)性的。在1958年，Kreindler及其合作者證明了腦干可能參與了這些癲癇發(fā)作的產(chǎn)生，他們報(bào)告了刺激網(wǎng)狀質(zhì)和導(dǎo)水管周圍質(zhì)后貓和大鼠出現(xiàn)雙側(cè)性強(qiáng)直性癲癇發(fā)作的情況。這些結(jié)果可以解釋有關(guān)水頭畸形患兒癲癇痙攣的報(bào)道，盡管它們并不能排除其他高級(jí)結(jié)構(gòu)的貢獻(xiàn)，這些結(jié)構(gòu)可能會(huì)激活更廣泛的網(wǎng)絡(luò)，從而導(dǎo)致這些強(qiáng)直性癲癇發(fā)作。例如，ISS動(dòng)物模型的證據(jù)表明，皮質(zhì)或皮質(zhì)海馬的損傷可能足以引發(fā)癲癇痙攣。癲癇發(fā)作和癲癇活動(dòng)也可能是多灶性的，例如，嬰兒期遷移性局灶性癲癇（EIMFS），這是由于未有效形成和功能不良的未成熟大腦中廣泛的遺傳決定性癲癇發(fā)作。

影響癲癇發(fā)生的基因突變及其上游通路組成部發(fā)如何可以成為癲癇治療的靶點(diǎn)？

癲癇的發(fā)生可以受到多種基因突變的影響，這些突變可能影響大腦的功能和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性。這些突變通常涉及離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)受體和突觸連接等方面，從而導(dǎo)致神經(jīng)元活動(dòng)的異常。了解這些基因突變及其上游通路的組成部分可以為癲癇治療提供靶點(diǎn)，具體體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：

藥物開發(fā)：基于對(duì)基因突變及其通路的理解，科學(xué)家可以設(shè)計(jì)出針對(duì)特定通路或受影響的分子的藥物。這些藥物可能包括針對(duì)特定離子通道的拮抗劑或激動(dòng)劑，以及調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)受體活性的藥物等，從而調(diào)整神經(jīng)元的活動(dòng)，減少癲癇發(fā)作的發(fā)生。

基因治療：針對(duì)某些已知的單基因遺傳性癲癇癥，基因治療可能是一種有前景的治療方法。通過基因編輯或基因治療技術(shù)，科學(xué)家可以嘗試修復(fù)或糾正與癲癇相關(guān)的突變基因，從而恢復(fù)大腦神經(jīng)元的正常功能。

個(gè)體化治療：了解患者的基因突變情況可以幫助醫(yī)生制定個(gè)體化的治療方案。通過基因測(cè)序和分析，醫(yī)生可以確定患者可能存在的特定基因突變，并據(jù)此選擇賊適合的藥物治療方案，以提高治療的效果和減少副作用。

神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)：了解基因突變及其通路組成部分可以指導(dǎo)神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)的發(fā)展。例如，深部腦刺激和經(jīng)顱磁刺激等神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)可能針對(duì)特定的神經(jīng)遞質(zhì)通路或神經(jīng)元群，從而調(diào)整神經(jīng)元活動(dòng)，減少癲癇發(fā)作的頻率和嚴(yán)重程度。
總的來說，對(duì)基因突變及其上游通路的了解可以為癲癇治療提供多種靶點(diǎn)和個(gè)體化的治療方案，有望提高治療效果并改善患者的生活質(zhì)量。

癲癇基因檢測(cè)結(jié)查如何幫助找到個(gè)性化癲癇治療的靶點(diǎn)？

癲癇基因檢測(cè)可以幫助找到個(gè)性化癲癇治療的靶點(diǎn)，主要有以下幾個(gè)方面：

確定遺傳因素：通過基因檢測(cè)，可以確定患者是否存在與癲癇相關(guān)的遺傳突變。這些突變可能包括單基因遺傳性癲癇癥，如癲癇小發(fā)作、癲癇大發(fā)作和癲癇綜合癥等。確定遺傳因素有助于理解癲癇的發(fā)病機(jī)制，并為個(gè)性化治療提供基礎(chǔ)。

指導(dǎo)藥物選擇：了解患者的基因突變情況可以指導(dǎo)藥物的選擇。某些藥物可能對(duì)特定基因突變的癲癇癥狀具有更好的治療效果，而對(duì)其他基因突變的癥狀效果較差。因此，通過基因檢測(cè)可以選擇更適合患者個(gè)體情況的藥物治療方案，提高治療效果。

預(yù)測(cè)藥物反應(yīng)：一些基因突變可能會(huì)影響患者對(duì)特定藥物的反應(yīng)。通過基因檢測(cè)，可以預(yù)測(cè)患者對(duì)某些藥物的療效和耐受性，從而幫助醫(yī)生選擇賊有效的治療方案，并減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)：基因檢測(cè)可以發(fā)現(xiàn)新的癲癇治療靶點(diǎn)。一些基因突變可能導(dǎo)致癲癇的發(fā)生和發(fā)展，因此針對(duì)這些基因突變或其相關(guān)的通路可以成為新的治療策略。通過深入了解患者的基因突變情況，可以發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)，并開發(fā)相應(yīng)的治療方法。

綜上所述，癲癇基因檢測(cè)可以為個(gè)性化癲癇治療提供重要的信息和指導(dǎo)，包括藥物選擇、藥物反應(yīng)預(yù)測(cè)和發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)等方面，有助于提高治療效果和減少不良反應(yīng)的發(fā)生。