【佳學基因檢測】無丙型球蛋白血癥非布魯頓型基因篩查怎么做才會正確？

無丙型球蛋白血癥非布魯頓型又叫做常染色體隱性遺傳無丙型球蛋白血癥。致病基因鑒定基因解碼基因檢測區(qū)別于常規(guī)的基因檢測的不同點在于佳學基因的基因解碼技術總是能夠對采用數(shù)據(jù)庫比對無法鑒定的病因找到產生臨床觀察到的疾病的新基因突變。最近描述的常染色體隱性遺傳的先天性無丙種球蛋白癥中，ZIP7缺乏癥是新增加的致病基因。根據(jù)基因解碼，ZIP7由SLC39A7基因編碼，是一種內質網(wǎng)到細胞質的Zn2+轉運蛋白。正在發(fā)育的B細胞對改變的Zn2+分布敏感，這導致了超過前B細胞階段的發(fā)育阻礙。在細胞系中ZIP7的有效喪失會導致細胞質Zn2+的減少和內質網(wǎng)Zn2+濃度的增加。這一致病基因通過基因解碼報道第一個病例，基因檢測數(shù)據(jù)庫沒有收錄過其他ZIP7缺乏癥的病例。在此，佳學基因檢測描述了一個因反復呼吸道感染、腦膜炎、無丙種球蛋白癥和B細胞淋巴細胞減少而接受評估的患者，最終發(fā)現(xiàn)其攜帶有一個新的SLC39A7基因突變。佳學基因檢液血液科疾病數(shù)據(jù)庫描述了他的臨床特征、免疫學發(fā)現(xiàn)和遺傳學調查。

患者和他的家庭成員在佳學基因國際病例分享機構接受了臨床觀察、檢查、治療和監(jiān)測。經(jīng)過知情同意在電子注冊系統(tǒng)獲取了病歷?；颊叩哪赣H已經(jīng)書面同意進行研究并發(fā)布數(shù)據(jù)。所有程序均按照機構研究委員會的道德標準執(zhí)行。從患者及其家庭成員中提取基因組DNA，并對患者進行全外顯子測序（WES），對患者和可獲得的家庭成員進行目標基因測序。WES是使用Illumina HiSeq 2500測序系統(tǒng)（Illumina）進行的。按儀器生成機構的說明，使用SureSelect人類全外顯子試劑盒（Agilent）進行外顯子捕獲。通過在患者和家庭成員中進行雙脫氧鏈終止桑格測序來驗證WES發(fā)現(xiàn)的可能的疾病等位基因。通過PCR擴增SLC39A7的外顯子和鄰近的內含子區(qū)域。使用Big Dye Terminator循環(huán)測序試劑盒（Applied Biosystems）對擴增子進行測序，使用ABI 3130毛細管測序儀（Applied Biosystems）分析目標區(qū)域。通過與適當?shù)腉enBank參考序列進行比較，確定序列變異的位置。

這位患者，一個14歲的男孩，是一個來自北京效區(qū)的非近親結婚第一個孩子，足月出生。出生體重和長度在正常范圍內，新生兒適應期無病例發(fā)生。家庭中未報告近親結婚?；颊叱錾鷷r只接種了BCG疫苗，左肩有一個小疤痕顯示接種的痕跡。使用頭孢曲松50 mg/kg/天治療10天，4歲時肺炎的臨床和放射學恢復。他被懷疑有免疫缺陷，但家庭未能赴約進行免疫學評估。7歲時，他發(fā)展出了腦膜炎，但腦脊液中并未分離出病原微生物，這可能是由于之前已經(jīng)開始了頭孢菌素類抗生素治療的原因。經(jīng)過兩周的三代頭孢菌素靜脈注射治療后，他出院了，但是繼續(xù)發(fā)展出反復的上呼吸道感染，主要由家庭兒科醫(yī)生進行治療。9歲時，他發(fā)展出了肺炎，并接受了靜脈注射抗生素、吸入性大黃霉素（多粘菌素E），并發(fā)展出肺炎和抗真菌治療，因為C. albicans也從氣管吸出物中分離出來。作為治療的一部分，還進行了多次硬支氣管鏡灌洗。他的家族史對原發(fā)性免疫缺陷和血液疾病均為陰性。他的母親和其他家庭成員；他的父親在33歲時死于車禍。

患者的白細胞、紅細胞和血小板總數(shù)均正常，但存在低色素性貧血、中性粒細胞減少癥和CD19+ B細胞淋巴細胞減少癥（表1）。CD8+ T細胞計數(shù)升高，導致CD4+/CD8+比例倒置，但CD4+細胞數(shù)量正常，HIV PCR檢測結果為陰性。免疫化學測試顯示無丙種球蛋白癥，并且缺少針對白喉毒素、H. influenzae型B和肺炎鏈球菌的病原特異性抗體（表1）。補體成分C3和C4的濃度正常，甲狀腺激素測量顯示fT3和fT4的水平正常。Quantiferon-TB測試結果為陰性。

基于這些發(fā)現(xiàn)，開始進行每月一次的靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）治療。根據(jù)國際免疫學會專家委員會最近更新的免疫缺陷（IEI）相關基因分類，對患者進行了相關基因分析。通過全外顯子測序（WES）的突變篩查，發(fā)現(xiàn)患者在SLC39A7基因中攜帶一個特有的純合變異。該變異被預測為有害（CADD得分：27.1）。通過WES未能在其他IEI相關基因中鑒定出其他致病變異。通過目標基因測序驗證了SLC39A7序列變異，佳學基因致病基因鑒定基因解碼的檢測結果患者是純合型，而他的母親和三個兄弟姐妹都是SLC39A7基因中c.1051A>G，p. Thr351Ala突變的雜合型（圖2）。也檢查了全外顯子測序文件中的其他純合區(qū)域，發(fā)現(xiàn)近親結婚的百分比低于1%（0.18105%），這表明這個患者并非來自近親婚姻。

采用基因解碼人體疾病及基因型突變注釋標記符號體系，佳學基因描述了純合型SLC39A7基因突變在一名常染色體隱性無丙種球蛋白癥患者中的表現(xiàn)。 (A) 家系圖示和SLC39A7基因等位基因遺傳。全黑色填充的符號表示攜帶新的純合型SLC39A7突變的先證者（P）。由黑色和白色組成的符號表示通過目標測序確定的雜合型疾病攜帶者。對角線條表示疾病個體。用羅馬數(shù)字（I和II）標明各代，并用阿拉伯數(shù)字（從左至右）標明每個個體。所有被指定數(shù)字的個體都進行了遺傳分析以獲得DNA。自動化測序剖面顯示先證者（II.3；P）中的純合型c.1051A>G，p.T351A突變以及四個家庭成員（I.2，II.1，II.2，II.4）中的雜合型突變。 C-控制。 (B) ZIP7的結構域示意圖和突變的定位。圖示上方和下方的數(shù)字表示氨基酸殘基的數(shù)量。圖示下方的數(shù)字顯示了富含組氨酸的結構域的邊界。已識別的SLC39A7變異位點，包括六個錯義（P190A，L217P，T351A，E363K，T395I和G458A）和兩個無義（Q372X和E451X）突變。新的T351A突變以紅色標出。粗體突變在純合型形式中被觀察到。 TM-跨膜；His-組氨酸。

與導致AR和X連鎖性無丙種球蛋白癥的B細胞發(fā)育缺陷（即重排重鏈和輕鏈免疫球蛋白基因）類似，SLC39A7的功能缺失可能導致B細胞信號傳導受損。 佳學基因在此案例中描述的患者存在無丙種球蛋白癥，缺乏B細胞，并且盡管經(jīng)歷了反復的上呼吸道感染，但淋巴結和扁桃體萎縮。臨床醫(yī)師首先考慮到XLA，并尋找BTK突變，但在患者中發(fā)現(xiàn)的基因序列是野生型序列，沒有突變發(fā)生。接下來，佳學基因采用全外顯子測序和目標基因測序尋找已知的AR和AD無丙種球蛋白癥基因，并在患者的DNA中發(fā)現(xiàn)了一個以前未知的c.1051A>G，p. Thr351Ala SLC39A7突變。通過使用所有可用家庭成員的血源性DNA樣本，致病基因鑒定基因解碼證實了患者中這個SLC39A7突變的純合性，以及在臨床健康的家庭成員中的雜合性。編碼鋅轉運蛋白ZIP7的基因已被揭示為導致中國人中的常染色體隱性無丙種球蛋白癥。就我們所知，這里報告的患者是基因檢測數(shù)據(jù)庫中的患有遺傳性ZIP7缺乏癥的患者。

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