【佳學(xué)基因檢測(cè)】肝癌基因檢測(cè)如何幫助提高治療效果？

肝癌概述

原發(fā)性肝癌（primary liver cancer）是全球范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，其中肝細(xì)胞癌（HCC)是最主要的類型（Zucman-Rossi et al., 2015）。在過去十年中，針對(duì)肝癌的系統(tǒng)治療進(jìn)展有限。索拉非尼（sorafenib）是FDA批準(zhǔn)用于晚期肝細(xì)胞癌（HCC)治療的首個(gè)藥物，近年來又相繼批準(zhǔn)了瑞戈非尼（regorafenib）和侖伐替尼（lenvatinib）（Bruix et al., 2017; Kudo et al., 2018; Llovet et al., 2008）。然而，這些藥物的治療響應(yīng)率較低，因此仍需進(jìn)一步優(yōu)化其臨床應(yīng)用。

肝癌的異質(zhì)性與個(gè)體化治療的挑戰(zhàn)

肝癌的不同病因可能影響藥物反應(yīng)。例如，在中國(guó)和東南亞，大多數(shù)肝細(xì)胞癌（HCC)是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的，而在西方國(guó)家，非酒精性脂肪性肝炎（NASH）則是主要的致病因素之一（Yang and Roberts, 2010）。此外，大規(guī)模基因組測(cè)序腫瘤靶向藥物基因解碼揭示了肝癌的高度基因異質(zhì)性，這對(duì)精準(zhǔn)治療構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)（Zucman-Rossi et al., 2015）。因此，腫瘤靶向藥物基因解碼預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物來篩選出對(duì)藥物敏感的患者成為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要方向（Holohan et al., 2013）。

肝癌藥物基因組學(xué)腫瘤靶向藥物基因解碼

近年來，多個(gè)腫瘤靶向藥物基因解碼平臺(tái)致力于建立用于癌癥藥物基因組學(xué)腫瘤靶向藥物基因解碼的細(xì)胞模型，如Cancer Cell Line Encyclopedia（CCLE）、Cancer Therapeutics Response Portal（CTRP）和Genomics of Drug Sensitivity in Cancer（GDSC）（Barretina et al., 2012; Basu et al., 2013; Garnett et al., 2012; Iorio et al., 2016）。然而，已有腫瘤靶向藥物基因解碼表明，不同癌種的突變譜和藥物反應(yīng)存在較大差異，因此需要使用特定組織來源的模型來進(jìn)行腫瘤靶向藥物基因解碼（Lin et al., 2008; McMillan et al., 2018; Neve et al., 2006; Sos et al., 2009）。

針對(duì)肝癌，當(dāng)前可用于腫瘤靶向藥物基因解碼的細(xì)胞系僅約30種，遠(yuǎn)不足以涵蓋其基因和轉(zhuǎn)錄組的多樣性（Goodspeed et al., 2016）。此外，目前的肝細(xì)胞癌（HCC)細(xì)胞系未能充分代表HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌（HCC)，而HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌（HCC)占全球肝細(xì)胞癌（HCC)病例的一半以上。此外，近期腫瘤靶向藥物基因解碼表明，許多常用的肝細(xì)胞癌（HCC)細(xì)胞系實(shí)際上被HeLa細(xì)胞污染（Rebouissou et al., 2017）。因此，開發(fā)更多來源于患者的肝癌細(xì)胞模型，并利用其發(fā)現(xiàn)基因-藥物關(guān)聯(lián)性，成為解決肝癌異質(zhì)性和藥物反應(yīng)問題的關(guān)鍵。

LIMORE模型的建立與意義

雖然國(guó)際癌癥模型項(xiàng)目（Human Cancer Model Initiative, HCMI）和癌癥細(xì)胞系工廠（Cancer Cell Line Factory, CCLF）等計(jì)劃已致力于建立各種癌癥細(xì)胞模型，但針對(duì)肝癌的腫瘤靶向藥物基因解碼仍然有限（Boehm and Golub, 2015; Williams and McDermott, 2017）。LIMORE模型專注于肝癌腫瘤靶向藥物基因解碼，并與現(xiàn)有的31種肝細(xì)胞癌（HCC)細(xì)胞系相比，具有更豐富的臨床病理學(xué)信息。LIMORE模型能夠更好地反映原發(fā)性肝癌的異質(zhì)性，特別是在包括HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌（HCC)的腫瘤靶向藥物基因解碼中提供更具代表性的模型。

近年來，類器官（organoid）作為體外癌癥模型迅速發(fā)展。與肝細(xì)胞癌（HCC)類器官模型相比，LIMORE模型具有更高的成功率（50% vs ~20%）（Broutier et al., 2017; Nuciforo et al., 2018）。此外，LIMORE模型包括了8例來源于II級(jí)肝細(xì)胞癌（HCC)的細(xì)胞系，而這類肝細(xì)胞癌（HCC)曾被報(bào)道無(wú)法形成類器官（Nuciforo et al., 2018）。盡管類器官在維持腫瘤組織結(jié)構(gòu)方面具有優(yōu)勢(shì)，但二維培養(yǎng)的細(xì)胞仍然能夠在體內(nèi)形成真實(shí)的癌組織。此外，二維培養(yǎng)的細(xì)胞更易于擴(kuò)增和傳代，使得LIMORE模型更適合大規(guī)模藥物基因組學(xué)分析。

肝癌基因檢測(cè)在精準(zhǔn)治療中的應(yīng)用

為了推進(jìn)精準(zhǔn)治療，需要對(duì)患者來源的肝癌模型進(jìn)行全面的藥物基因組學(xué)表征。LIMORE模型的開發(fā)來自手術(shù)切除的腫瘤，因此無(wú)法直接比較體外模型與體內(nèi)的藥物響應(yīng)。在未來，建立來源于活檢或循環(huán)肝癌細(xì)胞的模型，并結(jié)合藥物治療的注釋信息，將有助于直接比較體外和體內(nèi)的藥物響應(yīng)。此外，針對(duì)單一腫瘤的多個(gè)亞克隆建立多個(gè)模型，將有助于腫瘤靶向藥物基因解碼腫瘤內(nèi)異質(zhì)性。

LIMORE模型顯著擴(kuò)展了肝癌藥物基因組學(xué)的覆蓋范圍。例如，與TCGA（The Cancer Genome Atlas）數(shù)據(jù)庫(kù)中的原發(fā)性肝細(xì)胞癌（HCC)相比，LIMORE模型中TP53和CTNNB1等關(guān)鍵基因的突變頻率存在差異，這可能與HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌（HCC)的突變特征相關(guān)（Hsu et al., 2000; Levrero and Zucman-Rossi, 2016; Qi et al., 2015）。

未來發(fā)展方向

LIMORE模型提供了大量細(xì)胞模型來評(píng)估藥物的有效性，并考慮了腫瘤間異質(zhì)性。然而，LIMORE模型主要來源于HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌（HCC)，對(duì)于其他病因的肝細(xì)胞癌（HCC)代表性有限。盡管HBV陽(yáng)性肝癌細(xì)胞對(duì)某些藥物（如伊布替尼）表現(xiàn)出特異性反應(yīng)，但大部分藥物反應(yīng)仍然在HBV陽(yáng)性和陰性模型之間共享。通過進(jìn)一步驗(yàn)證，更多的藥物和生物標(biāo)志物可以被重新用于肝癌治療，加速肝細(xì)胞癌（HCC)的藥物開發(fā)。

佳學(xué)基因檢測(cè)觀點(diǎn)

LIMORE腫瘤靶向藥物基因解碼定義了一種利用細(xì)胞平臺(tái)提高肝細(xì)胞癌（HCC)藥物響應(yīng)的框架。佳學(xué)基因檢測(cè)構(gòu)建了一個(gè)關(guān)于肝癌基因-藥物相互作用的知識(shí)庫(kù)，該知識(shí)庫(kù)在經(jīng)過臨床驗(yàn)證后，有望為精準(zhǔn)醫(yī)療提供幫助。此外，LIMORE模型為腫瘤靶向藥物基因解碼者提供了豐富的資源，以選擇合適的模型進(jìn)行肝癌藥物基因組學(xué)腫瘤靶向藥物基因解碼。結(jié)合基因編輯和類器官培養(yǎng)等技術(shù)（Gao et al., 2014; Sachs and Clevers, 2014），LIMORE模型可以進(jìn)一步優(yōu)化，以更好地模擬肝癌的基因組和藥物反應(yīng)異質(zhì)性。

通過持續(xù)腫瘤靶向藥物基因解碼和臨床轉(zhuǎn)化，基于基因檢測(cè)的精準(zhǔn)治療有望顯著提高肝癌的治療效果，為患者帶來更好的預(yù)后。