【佳學(xué)基因檢測(cè)】這個(gè)家族的阿爾澤默氏病和老年癡呆的基因找到了！

病例介紹：

佳學(xué)基因的老年癡呆基因解碼，記錄了對(duì)一個(gè)大家族進(jìn)行基因分析的病例 。該家庭中具有疑似晚發(fā)型阿爾茨海默病的疾病表征。從2008 年，患者到致病基因鑒定基因解碼合作醫(yī)院和診所進(jìn)行就醫(yī)?；蚪獯a合作醫(yī)師在詢問(wèn)患者的家族史時(shí)，發(fā)現(xiàn)該患者具有阿爾茨海默病家族史，因此建議對(duì)家族中所有在世成員進(jìn)行了徹底檢查。該家族中的患者符合美國(guó)國(guó)家老齡化和阿爾茨海默病協(xié)會(huì) (NIA-AA) 設(shè)定的可能診斷為阿爾茨海默病的標(biāo)準(zhǔn)。阿爾澤默氏病和老年癡呆基因檢測(cè)依據(jù)《赫爾辛基宣言》要求，所有受檢者均簽署了書面知情同意書。檢測(cè)結(jié)果通過(guò)倫理委員會(huì)。

阿爾茨海默病的基因解碼過(guò)程

依據(jù)普通的基因檢測(cè)流程，首先使用 QIAamp DNA Mini Kit（Qiagen，德國(guó)曼海姆）在臨床診醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室，對(duì)從受檢者身上獲取血液提取基因組 DNA。為了最大程度降低不必要的花費(fèi)，通過(guò) Sanger 測(cè)序篩查先證者 APP、PSEN1 和 PSEN2 中的致病突變。通過(guò)短熒光片段的定量多重 PCR 致病基因鑒定基因解碼 APP 重復(fù)。所得的基因檢測(cè)結(jié)果為陰性。然后，臨床基因組學(xué)中心采用Illumina NeuroX 陣列對(duì)先證者進(jìn)行了基因分型。該陣列包括 Exome Be阿爾茨海默病Chip，它評(píng)估與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的已知致病變異，由大約 24,000 個(gè)變異組成。檢測(cè)結(jié)果仍然為陰性。

隨后，受檢者選擇了神經(jīng)系統(tǒng)疾病的致病基因鑒定基因解碼。在這一分析檢測(cè)中，對(duì)三名受影響的個(gè)體（SF22、SF6 和 SF21；圖 1A）和兩名健康親屬（SF11 和 SF27；圖 1A）進(jìn)行了外顯子組測(cè)序 (ES)。使用致病基因鑒定基因解碼外顯子組試劑盒 V4 (59M, 100x) 對(duì)基因組 DNA 進(jìn)行靶向富集。然后將捕獲的文庫(kù)加載到 BGISEQ-500 平臺(tái)上。對(duì) 100 bp 的雙端讀取長(zhǎng)度進(jìn)行 200 次循環(huán)測(cè)序。ES 數(shù)據(jù)的生物信息學(xué)分析遵循成熟的 GATK 最佳實(shí)踐，用于識(shí)別單核苷酸變異和小插入和缺失。簡(jiǎn)而言之，將讀取與使用 BWA-MEM構(gòu)建的 hg19 參考構(gòu)建體對(duì)齊，然后使用 PicardTools (http://picartools.sourceforge.net) 刪除重復(fù)項(xiàng)，并使用 GATK重新校準(zhǔn)堿基質(zhì)量分?jǐn)?shù)。使用 SAMtools和 GATK 收集比對(duì)和覆蓋率統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)。阿爾茨海默病致病基因鑒定基因解碼分析組使用 HaplotypeCaller 生成 gVCF，并將其與內(nèi)部 gVCF 集合相結(jié)合，使用 GATK GenotypeGVCF 進(jìn)行聯(lián)合基因分型。然后使用 GATK VariantRecalibrator 和 ApplyVQSR 重新校準(zhǔn)調(diào)用的變體。使用 VEP對(duì)最終 VCF 進(jìn)行注釋。使用 ABI 3130XL 和 ABI BigDye Terminator 測(cè)序試劑盒 V 3.1（Life Technologies）通過(guò) Sanger 測(cè)序進(jìn)行序列驗(yàn)證和分離分析。使用 SeqScape v2.6 軟件（Life Technologies）檢查序列。

圖1：簡(jiǎn)化的阿爾茨海默病家族的家族譜。GRIN2C p.(A1072V) 與阿爾茨海默病共同分離。為了尊重參與者的隱私，一些人的性別被掩蓋，譜系被打亂。箭頭表示先證者 (II7) 和接受致病基因鑒定基因解碼的受試者 (II6、II9、III2、III11、IV7)。黑色菱形表示被診斷患有阿爾茨海默病的個(gè)體，譜系顯示具有阿爾茨海默氏病表型的家族成員，其中 GRIN2C 基因中的錯(cuò)義變異分離。B Sanger 測(cè)序色譜圖顯示 GRIN2C 基因中的野生型序列和雜合 c.3215C > T 雜合變異。 C 基因解碼揭示GRIN2C 氨基酸變化的變異耐受性。Ala1072Val 變化被認(rèn)為是“不耐受的”，表明具有致病作用。

為了找到可能從最近的共同祖先那里遺傳下來(lái)的血統(tǒng)認(rèn)同 (IBD) 片段，基因解碼使用了 Beagle v4.1分析工具。最初，從內(nèi)部數(shù)據(jù)庫(kù)中選擇了與致病基因鑒定基因解碼家庭具有相同祖先背景的個(gè)體的外顯子組。這包括 15 名無(wú)關(guān)個(gè)體，以及 SF6、SF21、SF22、SF11 和 SF27 個(gè)體。樣本是從帶注釋的多樣本 VCF 文件中獲取的。佳學(xué)基因使用了過(guò)濾器以僅保留雙等位基因“PASS”變體，這些變體由該隊(duì)列中的至少兩個(gè)個(gè)體共享，并在 90% 以上的樣本中進(jìn)行基因分型。修剪后，致病基因鑒定基因解碼獲得了每 5 Mb 500 個(gè)標(biāo)記的平均速率。根據(jù)文檔中的建議，基因解碼使用 500 的窗口大小運(yùn)行 Beagle。此外，修改了以下參數(shù)的默認(rèn)設(shè)置：“ibd = True”、“ibdtrim = 15”、“overlap = 160”和“niterations = 10.000”。

然后使用 Merlin v.1.1.2來(lái)獲取該家族中罕見(jiàn)等位基因與癡呆癥疾病表型之間共同分離（連鎖）的概率。根據(jù)常染色體顯性遺傳對(duì)雜合和純合基因型的外顯率為 0.90 建立了中度罕見(jiàn)性狀（患病率：1%）的模型，并進(jìn)行了單點(diǎn)參數(shù)連鎖分析以計(jì)算相應(yīng)的 LOD 分?jǐn)?shù)。然后，佳學(xué)基因遺傳學(xué)分析使用 R v.3.5.1 將 LOD 得分轉(zhuǎn)換為 p 值，公式為：pchisq(x*(2*log(10)),df=1,lower.tail=FALSE)/2。

候選基因的選擇和基因型的驗(yàn)證

處理 DNA 樣本以生成序列讀數(shù)，并使用生物信息學(xué)分析流程來(lái)識(shí)別單核苷酸變異或小插入和缺失。 按照此生物信息學(xué)流程，使用內(nèi)部腳本對(duì)生成的多樣本 VCF 進(jìn)行后處理，該腳本允許僅保留在三個(gè)受影響個(gè)體（SF22、SF6 和 SF21）之間分離的雜合和純合變異，這些變異分別對(duì)應(yīng)于兩個(gè)健康親屬（SF11 和 SF27）中的野生型或攜帶者狀態(tài)。下游分析中僅保留了經(jīng)過(guò)以下過(guò)濾步驟后仍存在的變體：

1) 預(yù)測(cè)會(huì)對(duì)蛋白質(zhì)序列產(chǎn)生影響的“PASS”變體（錯(cuò)義、移碼、無(wú)義和剪接變體）；

2) gnom阿爾茨海默病 v2.1.1 中最大等位基因頻率 ≤ 0.001 的稀有變體；

3) 在多樣本 VCF 中等位基因頻率 < = 0.02 的變體，因?yàn)榛蚪獯a根據(jù)大量的病例分析發(fā)現(xiàn)此閾值可以排除可能的測(cè)序偽影或隊(duì)列特異性多態(tài)性，而不會(huì)影響家族中的真實(shí)候選變體；

4) 具有組合注釋依賴性耗竭 (C阿爾茨海默病D)  phred 分?jǐn)?shù) > = 15 的變體；

5) IBD 片段內(nèi)基因中的變體。

然后使用 Phenolyzer對(duì)所有默認(rèn)參數(shù)進(jìn)行排序，根據(jù)其與阿爾茨海默病表型的相關(guān)性對(duì)其余相應(yīng)基因進(jìn)行優(yōu)先排序，從而識(shí)別出特定的目標(biāo)變異。佳學(xué)基因致病基因鑒定分析團(tuán)隊(duì)還使用功能基因組學(xué)工具 Met阿爾茨海默病ome 來(lái)識(shí)別致病變異不太可能被容忍的關(guān)鍵蛋白質(zhì)區(qū)域。

最后，為了驗(yàn)證結(jié)果，對(duì) 15 名目標(biāo)家庭成員進(jìn)行了桑格測(cè)序。其中包括 6 名癡呆癥患者和 9 名健康人。

臨床病征的深度分析

致病基因鑒定基因解碼分析的這個(gè)病例是一個(gè)四代大家族譜系，提示該家族阿爾茨海默病的遺傳模式為常染色體顯性遺傳（圖 1A）?；颊呤且幻?80 歲的右撇子女性，受教育年限為 5 年，2008 年入住與佳學(xué)基因具有病例交流合的神經(jīng)科學(xué)和精神健康系記憶診所。她表現(xiàn)出輕度認(rèn)知障礙，包括短期記憶缺陷、空間時(shí)間定向障礙和冷漠，從 78 歲開(kāi)始。她部分能夠完成家務(wù)，財(cái)務(wù)管理能力中度受損。72 歲時(shí)，她被診斷出患有重度抑郁癥，并接受選擇性血清素再攝取抑制劑治療。據(jù)報(bào)道，她有明顯的癡呆癥家族史。神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估顯示患者有中度遺忘性認(rèn)知障礙，簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查 (MMSE) 評(píng)分為 19 分（滿分 30 分）。神經(jīng)系統(tǒng)檢查未發(fā)現(xiàn)任何異常，例如肌陣攣、小腦體征、痙攣性截癱或錐體外系體征。腦部 MRI 顯示雙側(cè)額葉和頂葉萎縮。單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描 (SPECT) 掃描顯示頂葉后部灌注輕度對(duì)稱性減少，符合 2008 年的阿爾茨海默病。腰椎穿刺顯示 Aβ42 值降低，磷酸化 tau-181 水平升高。隨后，根據(jù)臨床評(píng)估的標(biāo)準(zhǔn)診斷為阿爾茨海默病。事后，還根據(jù)陽(yáng)性生物標(biāo)志物診斷為阿爾茨海默病。先證者攜帶 APOE ε3ε3 基因型。兩位兄弟姐妹在 70 多歲時(shí)在佳學(xué)基因的記憶診所被診斷出患有晚發(fā)性阿爾茨海默病，其中一位姐妹還接受了腦脊液腰椎穿刺，證實(shí)了阿爾茨海默病的診斷。此外，家族中的其他五名成員也被臨床診斷為晚發(fā)性阿爾茨海默病。八位兄弟姐妹直到去世都沒(méi)有患上癡呆癥。

家族篩選及驗(yàn)證為阻斷遺傳提供充足信息

2009 年，盡管已診斷為阿爾茨海默病，三名阿爾茨海默病患者中在其他機(jī)構(gòu)進(jìn)行的基因檢測(cè)未發(fā)現(xiàn) APP、PSEN1 和 PSEN2 基因的致病變異，這一結(jié)果在致病基因鑒定基因解碼中得到驗(yàn)證。此外，NeuroX 陣列分析、全基因芯片基因檢測(cè)排除了與 77 種神經(jīng)退行性疾病相關(guān)基因相關(guān)的已知變異，即檢測(cè)結(jié)果也為陰性。隨后，五名受試者選擇了基于全外顯子組測(cè)序的致病基因鑒定基因解碼基因檢測(cè)，其中包括三名患有阿爾茨海默病的患者和兩名健康受試者。致病基因鑒定基因解碼從聯(lián)合基因分型、多樣本 VCF 開(kāi)始，獲得了 1199 個(gè)變異（分別為 766 個(gè)雜合子和 433 個(gè)純合子。隨后，經(jīng)過(guò)每個(gè)過(guò)濾步驟后，阿爾茨海默病獲得：

663 個(gè)“PASS”變異（435 個(gè)雜合子和 228 個(gè)純合子）；

gnom阿爾茨海默病 v2.1.1 和內(nèi)部隊(duì)列中有 22 個(gè)雜合罕見(jiàn)變異）；

16 個(gè)雜合變異，C阿爾茨海默病D phred 得分 > = 15。

最后，8 個(gè)經(jīng)過(guò)篩選的變異位于 IBD 節(jié)段內(nèi)。

雖然所有相應(yīng)基因均未與阿爾茨海默病病理生物學(xué)有明確的關(guān)系，但 GRIN2C 在 Phenolyzer 網(wǎng)站上的 Phenolyzer 分析中獲得了相對(duì)最高的分?jǐn)?shù)（0.086），針對(duì)疾病術(shù)語(yǔ)“阿爾茨海默病家族性”和“阿爾茨海默病晚發(fā)性”。 GRIN2C 變體位于 17:74,842,922 染色體上，涉及編碼序列外顯子 13 中的 C > T 變化（NM_000835.6:c.3215C > T），導(dǎo)致蛋白質(zhì)位置 1072 處的丙氨酸被纈氨酸取代（p.Ala1072Val）（圖 1B）。根據(jù) C阿爾茨海默病D phred 評(píng)分，p.Ala1072Val 變體可能會(huì)影響蛋白質(zhì)功能，并且根據(jù)最新 gnom阿爾茨海默病 版本（v.4.0），在一般人群中等位基因頻率極低，為 2.64e-05。此 gnom阿爾茨海默病 v.4.0 頻率對(duì)應(yīng)于 15 個(gè)等位基因的絕對(duì)總數(shù)，全部處于雜合狀態(tài)（13/15）。盡管該變異位置目前在 gnom阿爾茨海默病 v.4.0 外顯子組中存在測(cè)序覆蓋警告（僅占 gnom阿爾茨海默病 個(gè)體的 20%），但等位基因頻率在 gnom阿爾茨海默病 版本和 gnom阿爾茨海默病 v.4.0 基因組（2.63e-05，https://gnom阿爾茨海默病.bro阿爾茨海默病institute.org/variant/17–74842922-G-A?dataset=gnom阿爾茨海默病_r4）中高度一致。該頻率可能與 gnom阿爾茨海默病 等未經(jīng)選擇的參考人群中存在晚發(fā)型疾病風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體相符。不幸的是，gnoma阿爾茨海默病 v.4.0 中只有 3/15 個(gè)體的年齡信息可用，且所有個(gè)體年齡均小于 70 歲。LOD 得分為 2.070（p = 0.001），強(qiáng)烈支持這種罕見(jiàn)等位基因與該家族癡呆表型之間的關(guān)聯(lián)。這一證據(jù)與在 17 號(hào)染色體上檢測(cè)到的廣泛 IBD 相一致，8 個(gè)候選稀有變體中有 5 個(gè)位于該染色體上。

該基因編碼 GRIN2C（或 GluN2C），這是一種約 134 kDa 的 1,233 個(gè)氨基酸蛋白質(zhì)。GluN2C 是形成 NMDA 受體異四聚體結(jié)構(gòu)的亞基之一。p.(Ala1072Val) 位于蛋白質(zhì)的細(xì)胞質(zhì)域中（圖 1C）。為了驗(yàn)證基因解碼的結(jié)果，在 15 個(gè)家庭成員中對(duì) p.A1072V 進(jìn)行了桑格測(cè)序。發(fā)現(xiàn)它在家族中患有阿爾茨海默病的患者中分離，但在沒(méi)有表現(xiàn)出任何認(rèn)知障礙的家庭成員中沒(méi)有分離（圖 1A）。APOE 基因分型發(fā)現(xiàn)，先證者攜帶 APOE ε3ε3 基因型，兩名患病親屬（III5 和 III12）也攜帶 ε3ε3 基因型。利用外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)，結(jié)合 rs429358（T > C）和 rs7412（C > T），對(duì)另外兩名患病親屬（II7、III11）分別重建了 ε2ε4 基因型和 ε3ε4 基因型的 APOE 基因型。

佳學(xué)基因這一病例對(duì)健康、治療和遺傳阻斷的影響

據(jù)《影響老年及退體生活質(zhì)量的基因因素》，這項(xiàng)致病基因鑒定基因解碼在晚發(fā)性阿爾茨海默病中發(fā)現(xiàn)了一種具有功能影響的GRIN2C錯(cuò)義變異，該變異對(duì)NMDAR誘導(dǎo)的電流以及與14-3-3支架蛋白的相互作用產(chǎn)生了影響。

晚發(fā)性阿爾茨海默病具有顯著的遺傳成分，佳學(xué)基因?qū)ζ溥z傳力進(jìn)行的估計(jì)表明，遺傳因素占該疾病的60%至80%。之前的全基因組關(guān)聯(lián)致病基因鑒定基因解碼（GWAS）已經(jīng)確定了50多個(gè)與晚發(fā)性阿爾茨海默病相關(guān)的遺傳位點(diǎn)，主要是在歐洲血統(tǒng)的個(gè)體中。然而，這些致病基因鑒定基因解碼大多識(shí)別的是常見(jiàn)變異，據(jù)信迄今為止僅解釋了阿爾茨海默病遺傳力的大約一半。為了解決這一局限性，致病基因鑒定基因解碼人員現(xiàn)在正在采用下一代測(cè)序策略，如外顯子測(cè)序和基因組測(cè)序，以識(shí)別與阿爾茨海默病相關(guān)的罕見(jiàn)變異。最近的一項(xiàng)外顯子測(cè)序致病基因鑒定基因解碼發(fā)現(xiàn)了與阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的ATP8B4和ABCA1基因中的罕見(jiàn)潛在有害變異。這項(xiàng)致病基因鑒定基因解碼強(qiáng)調(diào)了超越常見(jiàn)變異、探索罕見(jiàn)變異以全面理解該疾病遺傳基礎(chǔ)的重要性。與這些努力一致，本案例的致病基因鑒定基因解碼為支持罕見(jiàn)變異在阿爾茨海默病中作用的不斷增長(zhǎng)的證據(jù)添加了一個(gè)新基因。

查閱《人體結(jié)構(gòu)與功能的基因基礎(chǔ)》，GRIN2C編碼谷氨酸離子型N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA）2C亞基（也稱為GluN2C），NMDA受體（NMDARs）的亞基以其在調(diào)節(jié)突觸可塑性以及影響學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)過(guò)程中的獨(dú)特作用而聞名?；蚪獯a有多項(xiàng)致病基因鑒定基因解碼支持神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸及其受體在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的作用。值得注意的是，含有GluN2C亞基的NMDA受體表現(xiàn)出獨(dú)特的生物物理特征和表達(dá)模式。小鼠前額葉皮層中GluN2C亞基的耗竭導(dǎo)致興奮和抑制之間的平衡向抑制傾斜。此外，GluN2C的缺失激活了支持神經(jīng)元存活的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，如核cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白水平的升高所示。

在這里，佳學(xué)基因證明了過(guò)表達(dá)突變形式GluN2CA1072V的海馬神經(jīng)元中NMDAR誘導(dǎo)的電流增加，表明該突變可能增強(qiáng)NMDAR功能。有趣的是，最近的一項(xiàng)致病基因鑒定基因解碼顯示，在美金剛的影響下，GluN2C亞基的表達(dá)減少，美金剛還誘導(dǎo)前額葉皮層中GRIN2C mRNA水平的改變。作者還報(bào)告了GluN2C亞基表達(dá)水平的變化，導(dǎo)致皮質(zhì)結(jié)構(gòu)內(nèi)興奮性的顯著降低，盡管與含有GluN2A和GluN2B的受體相比，含有GluN2C亞基的受體在大腦中明顯較少。

在佳學(xué)基因的致病基因鑒定基因解碼中，當(dāng)佳學(xué)基因檢查GluN2C突變形式的表面保留時(shí)，發(fā)現(xiàn)它比野生型形式更豐富，這一發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步支持了該變異改變GluN2C功能的觀點(diǎn)，這是基因解碼基因檢測(cè)與數(shù)所庫(kù)比對(duì)基因檢測(cè)的根本區(qū)別，從而賦予其更高的檢出率和準(zhǔn)確率。

基因解碼表明，谷氨酸是突觸系統(tǒng)中最重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，約占所有突觸的40%。改變的谷氨酸能神經(jīng)傳遞可能是一個(gè)共同因素，為解釋不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病中觀察到的神經(jīng)認(rèn)知障礙和癥狀特征提供了統(tǒng)一的視角。阿爾茨海默病的病理標(biāo)志，如β-淀粉樣蛋白（Aβ）沉積和Tau過(guò)度磷酸化，與谷氨酸能傳遞之間的關(guān)系主要在體外進(jìn)行了致病基因鑒定基因解碼。多項(xiàng)報(bào)告顯示，Aβ寡聚體和NMDARs在阿爾茨海默病中導(dǎo)致突觸功能障礙和破壞。Aβ對(duì)突觸的影響是改變谷氨酸能突觸傳遞并減少海馬神經(jīng)元中谷氨酸和其他突觸成分的表面受體數(shù)量。Ca2+穩(wěn)態(tài)的喪失被認(rèn)為與阿爾茨海默病中觀察到的早期認(rèn)知缺陷有關(guān)。此外，Tau作為神經(jīng)纖維纏結(jié)的主要組成部分，在調(diào)節(jié)突觸功能中起著關(guān)鍵作用。阿爾茨海默病樹突中過(guò)量的Tau控制NMDA受體活性，導(dǎo)致樹突中鈣水平升高，可能達(dá)到有害水平。這種鈣驅(qū)動(dòng)的興奮性毒性可能損害突觸后部位并導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。這些致病基因鑒定基因解碼表明，NMDA受體的失調(diào)可能導(dǎo)致興奮性毒性，而當(dāng)前的致病基因鑒定基因解碼通過(guò)識(shí)別GRIN2C基因中的變異擴(kuò)展了這一知識(shí)，表明其他NMDA受體亞基也可能在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。有趣的是，最近一項(xiàng)關(guān)于阿爾茨海默病多變量GWAS的致病基因鑒定基因解碼調(diào)查了遺傳變異對(duì)CSF生物標(biāo)志物譜的作用，顯示與GRIN2D變異和突觸功能成分的全基因組顯著基因關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步支持了突觸功能改變?cè)诎柎暮Ｄ≈械淖饔谩?/p>

此外，佳學(xué)基因還發(fā)現(xiàn)，與GluN2CWT相比，GluN2CA1072V在細(xì)胞表面的定位增加，這一事件與其已知伙伴14-3-3的共定位減少有關(guān)?？傮w而言，這些結(jié)果表明，14-3-3依賴性運(yùn)輸在神經(jīng)元膜上的生理機(jī)制發(fā)生了改變，導(dǎo)致NMDA受體亞基在細(xì)胞表面的異常積累。一個(gè)合理的解釋是，一旦插入膜中，GluN2C迅速?gòu)?4-3-3解離（主要作為貨物而不是支架蛋白），從而解釋了觀察到的兩種蛋白質(zhì)之間共定位減少的現(xiàn)象。哺乳動(dòng)物14-3-3家族由七個(gè)進(jìn)化上保守的蛋白質(zhì)組成，它們結(jié)合多個(gè)蛋白質(zhì)靶標(biāo)，從而影響細(xì)胞信號(hào)通路。14-3-3蛋白在腦脊液中的存在是幾種神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ò搜攀喜?、阿爾茨海默病、腦癌和中風(fēng)）相關(guān)神經(jīng)元損傷的敏感和特異性生物標(biāo)志物。在佳學(xué)基因的致病基因鑒定基因解碼中，佳學(xué)基因發(fā)現(xiàn)GluN2CA1072V對(duì)GluN2C與已知伙伴14-3-3的共定位有負(fù)面影響，表明與這些支架蛋白的相互作用減少。因此，該變異的致病效應(yīng)可能與這種改變的蛋白質(zhì)相互作用有關(guān)。另一項(xiàng)最近的致病基因鑒定基因解碼比較了從阿爾茨海默病患者和對(duì)照組海馬中分離的聚集蛋白的交聯(lián)，作者發(fā)現(xiàn)共有85種相互作用蛋白僅在阿爾茨海默病患者的組織中與14-3-3特異性相關(guān)。14-3-3蛋白作為分子伴侶，幫助防止細(xì)胞應(yīng)激期間蛋白質(zhì)的展開(kāi)和聚集。因此，GluN2C與14-3-3之間的結(jié)合受損可能與這些患者的神經(jīng)退行性過(guò)程有關(guān)。

總之，這項(xiàng)致病基因鑒定基因解碼提出了一個(gè)家庭中晚發(fā)性阿爾茨海默病與GRIN2C基因中p.(Ala1072Val)變異相關(guān)的發(fā)現(xiàn)。此外，這項(xiàng)致病基因鑒定基因解碼提供了有趣的數(shù)據(jù)，支持含有GluN2C的NMDARs和14-3-3蛋白在阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制中的參與。